灵活运用癌症痛症的新见解
癌症恶病质是一种复杂的抗药性综合征，以肌肉萎缩、体重减轻和代谢紊乱为特征，影响着大多数晚期癌症患者。癌症恶病质是导致癌症治疗效果不佳的主要原因之一，目前仍是一个亟待解决且尚未得到充分重视的难题。第八届癌症恶病质大会将在意大利都灵召开，本综述将重点介绍推动这一领域发展的三项引人注目的研究：肌纤维源性 FoxP1 在肌肉萎缩中的性别特异性作用、线粒体靶向 SkQ1 在卵巢癌患者中保持力量而不受萎缩影响的能力，以及一种新型头颈癌模型捕捉恶病质的全身性伤害。这些最新研究进展将为我们提供有关癌症恶病质的新见解。
用三维软件创建的癌细胞特写图片（©Vitanovsky/Getty Images via Canva.com）和改编自 ©Schonk et al (2025)（采用 CC BY 4.0 许可）的图片，显示了注射 KPC 癌细胞或生理盐水的野生型（WT）和 FoxP1SkmKO 小鼠体内膈肌条带的评估结果。A) 特定的四次肌力测量；B) 具有代表性的膈肌切片，纤维按横截面积（CSA）着色，比例尺 = 100 µm；C) WT 小鼠和 D) FoxP1SkmKO 小鼠膈肌条的肌力-频率曲线。
肌纤维特异性 FoxP1 在胰腺癌诱发的肌肉萎缩中的作用
癌症恶病质是一种以进行性肌肉萎缩和体重减轻为特征的威胁生命的代谢综合征，导致近三分之一的癌症相关死亡。尽管癌症恶病质严重影响患者的生存和生活质量，但由于其潜在机制的复杂性，目前还没有获得批准的疗法。之前的研究发现，转录抑制因子 FoxP1 在慢性消耗性肌肉中升高，但其功能作用仍不清楚。为了解决这个问题， Schonk et al (2025)产生了肌纤维特异性 FoxP1 基因敲除小鼠，研究该基因如何影响肌肉生理学和癌症诱导的消瘦，并关注潜在的性别特异性效应。
为了研究 FoxP1 在癌症诱导的肌肉萎缩中的作用，研究人员利用肌纤维特异性 FoxP1 基因敲除（FoxP1SkmKO）小鼠和正位胰腺癌模型诱导恶病质。使用 Aurora Scientific 的 300C 双模式肌肉杠杆对肌肉功能进行了体外评估，该杠杆可在受控条件下精确测量膈肌收缩强度。其他分析包括肌肉纤维大小和组成的组织学分析，以及评估基因表达的 RT-qPCR 等分子技术。通过这些方法，可以全面评估肌肉结构、功能和分子变化对恶病质期间 FoxP1 缺失的反应。
肌纤维特异性缺失FoxP1能保护雄性小鼠免受胰腺癌诱发的肌肉萎缩和虚弱。具体来说，携带 WT 肿瘤的小鼠膈肌特异性张力下降了 14%，力-频率响应能力降低，而 FoxP1SkmKO 小鼠则避免了这两种情况。与 WT 小鼠相比，尽管肿瘤负担相似，但这些小鼠的肌肉质量和纤维尺寸仍保持不变。相比之下，雌性 FoxP1SkmKO 小鼠对癌症诱导的肌肉萎缩没有保护作用，这突显了 FoxP1 在恶病质过程中的作用存在显著的性别差异。这些发现突出表明，FoxP1 是癌症诱导的雄性肌肉功能障碍的关键驱动因素，也是对抗恶病质相关肌无力的潜在治疗靶点。
线粒体靶向质醌疗法可预防卵巢癌患者在萎缩前出现的早发性肌无力
癌症恶病质是一种使人衰弱的综合征，其特征是进行性肌肉萎缩和虚弱，严重影响生活质量、治疗耐受性和生存。尽管经过数十年的研究，目前仍没有有效的疗法，这在很大程度上是由于目前的动物模型存在局限性，不能很好地模拟人类疾病。虽然大多数研究侧重于肌肉萎缩，但新出现的证据表明，肌无力实际上发生在肌肉萎缩之前，可能源于早期线粒体功能障碍。因此，,Delfinis et al (2025)旨在测试在转移性卵巢癌恶病质的新型转化模型中，使用抗氧化剂 SkQ1 针对线粒体应激是否能预防早期和晚期肌肉无力。
给雌性小鼠注射卵巢癌细胞，以建立一个与临床相关的转移性卵巢癌恶病质正位模型。通过饮水给药线粒体靶向抗氧化剂 SkQ1，以评估其在疾病早期和晚期对肌肉无力和萎缩的影响。肌肉功能使用极光科学公司的 1300B：综合全动物系统进行评估，该系统配置了 305C 双模式肌肉杠杆，可精确测量不同类型肌肉（胫骨前肌、膈肌和腓肠肌）的原位和体外产力。这实现了高分辨率的力频和疲劳测试，揭示了 SkQ1 如何在肌肉大小之外调节肌肉力量。
在卵巢癌诱发的恶病质小鼠模型中，SkQ1治疗可部分保护肌肉功能。值得注意的是，在疾病早期，SkQ1能改善胫骨前肌（TA）和横膈膜的肌力输出，分别防止了46%和62%的癌症引起的肌无力，而不改变肌肉大小。在疾病晚期，SkQ1仍能将膈肌的肌力输出提高30-41%，并在高频刺激FDB时完全保留肌力，部分原因是通过改善钙处理。这些发现凸显了SkQ1通过独立于肌肉萎缩的机制选择性对抗癌症诱发的肌肉无力的潜力，为保持癌症恶病质的功能能力提供了一条前景广阔的治疗途径。
B0092 肿瘤小鼠是研究头颈癌恶病质的新模型
头颈癌（HNC）患者约占癌症患者总数的 4%，但其死亡率和发病率却很高，尤其是恶病质。尽管HNC很常见，但人们对其诱发恶病质的机制仍然知之甚少，这主要是由于缺乏合适的动物模型。Livingston et al (2025) 利用烟草诱导的 B0092 口腔鳞状细胞癌在免疫功能健全的小鼠体内建立了一种新型临床前模型，并对该模型进行了表征，旨在解决这一问题。
使用 Aurora Scientific 的 300C 双模式肌肉杠杆对肌肉功能进行了体外评估，该杠杆可测量离体伸拇长肌（EDL）的收缩力，提供与肿瘤引起的恶病质相关的肌无力的精确数据。力数据由 615A：动态肌肉控制和分析软件收集和分析。作为对这些功能评估的补充，还采用了体外肌管萎缩测定、EchoMRI（身体成分）、肌肉横截面积组织学分析、细胞因子分析、qPCR、大容量 RNA 测序、DXA 和 micro-CT，以评估 HNC 诱导的恶病质对肌肉骨骼和分子的广泛影响。
来自 B0092 头颈癌细胞的调节介质诱导 C2C12 肌管发生明显萎缩，并导致分解代谢标志物 MuRF-1 和 atrogin-1 的表达升高，这表明蛋白质分解途径被激活。在体内，携带肿瘤的小鼠表现出严重的肌肉萎缩，EDL的体外特异性力量产生减少了36%，证实了功能性肌无力。这些变化伴随着全身炎症、器官萎缩以及与线粒体功能障碍和蛋白酶体激活一致的转录特征。总之，这些发现突出表明 B0092 模型是研究癌症恶病质机制和确定潜在治疗靶点的有力工具。
结论
Schonk et al (2025), Delfinis et al (2025)和Livingston et al (2025) 的这些研究强调了癌症诱发肌肉功能障碍的不同机制，包括胰腺癌、卵巢癌和头颈癌。无论是通过肌纤维特异性基因缺失、线粒体靶向治疗，还是开发新的 HNC 模型，每项研究都强调了在恶病质中采取有针对性的肌肉保护干预措施的迫切需要和日益增长的潜力。
